Anti-aging og virkningen af L-arginin 

L-Arginin er en af de mest metabolisk alsidige aminosyrer. Ud over sin rolle i syntesen af nitrogenoxid tjener L-arginin som en forstadie til syntesen af polyamider, prolin, glutamat, kreatin, agmatin og urinstof. Flere humane og eksperimentelle dyreforsøg har vist, at eksogent L-argininindtag har flere gavnlige farmakologiske virkninger når det tages i doser større end det der findes i et normalt kostindtag. 

Virkningerne omfatter bl.a.:

• Minimering af risikoen for vaskulære sygdomme og hjertesygdomme.
• Minimering af erektil dysfunktion.
• Forbedring af immunresponsen.
• Hæmning af gastrisk hyperaciditet (syreindhold i mavesækken)

 L-arginins metabolisme: Den kliniske værdi i menneskekroppen.

L-arginin er grundlæggende en naturlig aminosyre. Dens forekomst i pattedyrproteiner blev opdaget af Hedin helt tilbage i 1895.

• L-Arginin er involveret i adskillige metaboliske processer i menneskekroppen.
• Det tjener som en forløber for syntese processen, ikke kun i proteiner men også i urinstof, polyaminer, prolin, glutamat, kreatin og agmatin. 
• Som led i dette er L-arginin en væsentlig bestanddel af urinstofcyklussen, den eneste proces i pattedyr der muliggør eliminering af giftig ammoniak i kroppen. 
• Ornithin, biproduktet af denne proces, er et forstadie til syntese af polyaminer, og indeholder molekyler der er essentielle for celle proliferation (celle vækst) og differentiering.
• L-arginin er også påkrævet i syntesen af kreatin, en vigtig energikilde til muskelkontraktion (muskelsammentrækninger). 
• Agmatin, som har en clonidin-lignende virkning på blodtrykket, dannes også ud fra L-arginin, selv om dets fysiologiske funktion endnu ikke er fuldt ud kortlagt.
• Den nuværende interesse for L-arginin er i midlertid primært fokuseret på dets tætte forbindelse med det vigtige signalmolekyle nitrogenoxid (NO). L-Arginin er det eneste substrat i biosyntesen af NO, som spiller en kritisk rolle i forskellige fysiologiske processer i den menneskelige krop, herunder neurotransmission, vasorelaxation, cytotoksicitet og immunitet.

Fig. 1. Oversigt over pattedyrs arginin metabolisme. Kun enzymer, som direkte bruger eller producerer arginin, ornithin eller citrullin, identificeres, og ikke alle reaktanter og produkter er vist. Inhibering af specifikke enzymer er angivet med stiplede linjer og bindestreg inden for en cirkel. Aminosyrerester inden for proteiner identificeres ved parentes. Nøgle til forkortelser: ADC, arginindecarboxylase; AGAT, arginin: glycinamidinotransferase; ARG, arginase; ASL, argininosuccinat lyase; ASS, argininosuccinatsyntetase; DDAH, dimethylarginindimethylaminohydrolase; Me2, dimethyl; OAT, ornithinaminotransferase; ODC, ornithin-decarboxylase; OTC, ornithintranscarbamylase; P5C, l-D1-pyrrolin-5-carboxylat; PRMT, protein-argininmethyltransferase.

Det er værd at nævne, at processerne beskrevet i Figur1 ikke alle forekommer i hver celle; I stedet er de differentielt udtrykt i henhold til celletype, alder og udviklingsstadium, kost og tilstand af helbred eller sygdom. Faktisk er Figur1 noget misvisende, idet den opsummerer metabolismen af arginin på et helkroppsniveau; det repræsenterer ikke argininmetabolisme i en bestemt celletype og angiver heller ikke hvilke enzymer der udtrykkes under forskellige betingelser, samt hvilke enzymer der reguleres, tilstedeværelsen af forskellige inter- og intracellulære transportsystemer eller hvordan substrater er opdelt i de forskellige veje.

Den kliniske farmakologi og L-arginin

L-arginine and the gastrointestinal tract
Ingen andre produkter har gentagne gange vist sig at beskytte maveslimhinden mod skade fremkaldt af forskellige midler. Derudover har rapporter fra forskellige laboratorier vist betydningen af endogent NO i beskyttelsen af maveslimhinden.

To undersøgelser fra Pique's laboratorium har vist, at NO spiller en vasodilatorisk rolle i gastrisk mikrocirkulation under syresekretionen. Andre undersøgelser har akkrediteret NO'ens rolle som en endogen modulator af leukocytadhæsion. Til understøttelse af resultatet fra Calatayud et al. har det bl.a. vist sig at transdermalt nitroglycerin beskytter mod indomethacininduceret mavesår gennem vedligeholdelse af slimhindeblodstrømningen samt reduktion af leukocytendotel cellevalsning og -hæmning. 

Desuden har Wallace oplyst, at reduktionen af gastrisk blodgennemstrømning er den vigtigste prædisponerende faktor ved gastropati induktion af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID). Udover NO's rolle når det gælder opretholdelse af blodgennemstrømningen kan NO beskytte mod NSAID-skader ved at fremme prostaglandinsyntese. En gensidig interaktion er blevet observeret mellem NOS og cyclooxygenase (COX) enzymer. Ingen forsøgspersoner fik forbedret COX-aktiviteten men NOS-hæmmere blokerede produktionen af prostaglandin E2 (PGE2).

I en undersøgelse fra vores laboratorium demonstrerede vi NO's rolle når det gælder beskyttelse af indomethacin-induceret mavesår. Intraperitoneal (i.p.) injektion af l-arginin (300 mg / kg) 30 min før i.p. Injektion af 30 mg / kg indomethacin til rotter beskyttede næsten rotterne fuldstændigt mod indomethacin-induceret mavesår ved hjælp af en mekanisme der gjorde den uafhængig af modulering af syresekretion, mucinindhold eller pepsinaktivitet, men som fungerede via vedligeholdelse af mucosal NO. På den anden side er det vigtigt at notere sig at forbehandlingen af rotter med NOS-hæmmerne l-NAME (50 mg / kg), med en ikke-selektiv konstitutiv nitrogenoxidsyntase / inducerbar nitrogenoxidsyntase (cNOS / iNOS) hæmmer den selektive iNOS inhibitor aminoguanidin (AMG) (50 mg / kg) og forværrer sårindekset (summen af længden (mm) af alle læsioner i fondskvarteret) Fig. 3). Til støtte for den anti-ulcerogene virkning af L-arginin rapportede Lazaratos et al. og Jimenez et al. at de har angivet beskyttelsesrollen for K-arginin mod den ulcerogene virkning af henholdsvis endothelin-1 og ibuprofen.

Fig. 3. Ulcerindeks (mm) af normale, indomethacin, l-NAME, aminoguanidin og l-argininbehandlede rotter. Resultaterne er gennemsnitlige ± SEM på 6-10 dyr. ** Signifikant forskellig fra indomethacin ved p <0:01.

Rapporterne har ikke begrænset NOs rolle i gastrisk beskyttelse, men samtidigt diskuteredes altså accelerationen af sårheling. Konturek et al. har vist, at glyceryltrinitrat er i stand til at helbrede lungerne og at undertrykkelse af NO-syntesen resulterede i nedsat sårheling. Det er muligt, at NO ikke fremmer hurtigere sårheling direkte ved at fremme væksten af glatte muskler, som foreslået af Hogaboam et al.
I en nylig undersøgelse (som i øjeblikket er på vej i tryk) har vi testet effekten af NO modulering på mavesårsheling ved anvendelse af NO-forløberen; L-arginin, en konkurrencedygtig inhibitor til NOS, 1-NAME og NO-donoren; nitroglycerin (NTG). Rotter blev injiceret med en enkelt oral dosis indomethacin (30 mg / kg) og derefter behandlet med L-arginin, NTG eller L-NAME, én gang dagligt i 7 dage fra 4 timer efter indomethacin injektionen. Ved gennemgang af studiet blev en histologisk vurdering inddraget. Maveindhold af NO, PGE2 og mucin blev påvist. Derudover blev oxidative stressmarkører, herunder glutathion (GSH) og lipidperoxider, målt hos rotterne. Det viste sig at L-Arginin og NTG fremskynder helbredelsen af indomethacin-inducerede sår, som det fremgår af den makroskopiske og histologiske undersøgelse, og dermed genopretter de normale niveauer af NO og GSH mens det samtidigt svækker den signifikante stigning i PGE2 og lipidperoxider induceret af indomethacin. På den anden side viste L-NAME at forværre slimhindebeskadigelsen.

Tabel 4. Mest bemærkelsesværdige observationer fra deltagerne i slutningen af den 4-ugers undersøgelse.

Mavesår blev induceret ved en enkelt oral injektion af indomethacin (30 mg / kg) og derefter 4 timer senere blev behandlingsskemaet givet dagligt i 1 uge som følger: L-arginin (200 mg / kg), NTG (1 mg / kg) og L-NAME (15 mg / kg). Målinger blev udført 7 dage senere. De givne værdier er middel værdi baseret på 10-15 observationer ± SEM. Ulcerindeks = sum af længder af alle læsioner i hver mave; mavesår angiver sværhedsgraden af gastrisk læsion, hvor 1 (sårdannet område 1-6 mm2), 2 (sårdannet område 7-12 mm2), 3 (ulceret område 13-18 mm2), 4 (ulceret område 19-24 mm2) og 5 (ulceret område> 24 mm2). Parallelt er Brzozowski et al. har vist, at intragastrisk indtagelse af L-arginin (32,5-300 mg / kg / dag) forbedrede helbredelsen af eddikesyre-inducerede sår på en dosisafhængig måde, medens L-arginin ikke var effektiv.

L-Arginin og CNS-funktion

Meget få artikler har undersøgt virkningerne af L-arginintilskud på CNS-funktionen. Imidlertid indikerede akkumulerende beviser at NO spiller en rolle i dannelsen af hukommelsen. In vitro frigives NO efter en specifik receptorstimulering fra en postsynaptisk kilde for derefter at virke synaptisk på en eller flere neuroner. Dette fører til en yderligere stigning i frigivelsen af glutamat og som et resultat heraf følger en stabil stigning i synaptisk transmission – et fænomen kendt som langsigtet potentiering. Dette menes at være knyttet til hukommelsesfunktionen. Eksperimenter hos dyr antyder også, at NO er involveret i hukommelsen, fordi inhibering (hæmning) af NO-syntesen in vivo forringer læringsadfærden. 

Figur5. Nitrogenoxidets rolle i den langsigtede potentiering af neuronaktivitet. Glutamat frigivet fra den presynaptiske nerve terminal aktiverer forskellige typer receptorer på dendritterne med postsynaptisk neuron. Under normale forhold medierer alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat (AMPA) receptorer de fleste af virkningerne af glutamat. Under højfrekvent synaptisk transmission resulterer aktiveringen af N-methyl-d-aspartats (NMDA) receptorer imidlertid i en stigning i intracellulært calcium, hvilket stimulerer den konstitutive nitrogenoxidsyntase (NOS). Nitrogenoxidet (NO) der produceres, diffunderer tilbage til det presynaptiske neuron, hvor det forbedrer frigivelsen af glutamat. Den forøgede glutamatfrigivelse fører til større aktivering af postsynaptiske glutamatreceptorer, hvorved effektiviteten af synapsen øges. Plus tegn angiver stimulering, og L-arg betegner L-arginin.

Indtagelsen af L-arginin (1,6 g / dag) hos 16 ældre patienter med senil demens har vist sig at være effektivt til at reducere lipidperoxidation og stimulere en stigende kognitiv funktion. I deres seneste rapport fra Jing et al. blev den mulige rolle som L-arginin spiller i forbindelse med Alzheimers sygdom (AD) undersøgt, under hensyntagen til kendte funktioner for L-arginin i aterosklerose, redoxspænding og den inflammatorisk proces, regulering af synaptisk plasticitet og neurogenese og modulering af glucosemetabolisme og insulinaktivitet. De fremlagde bevis for, at L-arginin kan spille en fremtrædende rolle i beskyttelse mod aldersrelaterede degenerative sygdomme som AD. Yderligere undersøgelser er stadigt nødvendige for at dække dette uafdækkede forskningsområde.

L-arginin: anti-aldring pilot undersøgelse

I en åben tilfældig begrænset undersøgelse udført af forfatteren, blev 5 g/dag l-argininbase indtaget oralt én gang op til natten i 28 dage hos 21 personer med en alder mellem 41 og 75 år (14 mellem 41 og 49 år, 4 mellem 50 og 59 år, 2 mellem 60 og 69 år og 1 mellem 70 og 79 år). 16 var mænd og 5 kvinder, 17 var ikke-rygere og 4 rygere og 18 ud af 21 forsøgspersoner tog andre lægemidler for at kontrollere enten hypertension, myokardisk iskæmi, diabetes, gastroøsofageal reflux sygdom (GERD) og hyperaciditet, hypothyroidisme, neuritis eller reumatoid. Alle deltagende forsøgspersoner afgav skriftligt informeret samtykke, der overholdt principperne i Helsinki-erklæringen.

Der blev fremstillet et spørgeskema til deltagerne, der skulle udfyldes ugentligt i 4 uger. Deltagerne blev anbefalet at skrive deres sundhedsstatus ned før og efter at have indtaget L-arginin. Spørgeskemaet indeholdt 30 point vedrørende deres mentale, muskulære, seksuelle, kredsløbs-, mave-tarm- og andre funktioner i løbet af den 4 ugers forsøgsperiode. Der blev givet point fra 1 til 5; 1 var en bemærkelsesværdig forbedring, 2 var en mild forbedring, 3 ingen forskel, 4 var værre end før og 5 produktet var ikke anvendelig. Deltagerne blev også opfordret til at rapportere eventuelle bivirkninger der opstod under indtagelse af tilskuddet. Derudover blev de spurgt om de ønskede at fortsætte med at tage tilskuddet efter afslutningen af undersøgelsen.

Tabel 4. Mest bemærkelsesværdige observationer fra deltagerne i slutningen af den 4-ugers undersøgelse.

1. Justering af blodtryk i tilfælde af mild hypertension (forhøjet blodtryk).
2. Høj energi, især om morgenen når man vågner.
3. Mental klarhed.
4. Stamina og modstand mod depression og angst.
5. Forøgelse af urinproduktionen.
6. Forbedring af hårvækst og negle hårdhed.
7. Forbedring af hudens tekstur og udseende
8. Forøgelse af drømme under søvn.
9. Forbedring af cirkulation og temperatur i ekstremiteter (lemmer).
10. Reduktion af hyperaciditet (syre i mavesækken).
11. Overordnet forbedring af mave-tarm funktionen og afføring.
12. Forbedring af de mest vitale funktioner der er stærkt påvirket hos diabetikere, herunder: Reduktion af neuritis, forbedring af glukosemetabolismen, forbedring af libido og seksuel præstation og justering af kropsvægten.

I slutningen af undersøgelsen oplevede ingen af de 21 tilfælde nogen bivirkninger eller forværring af deres helbredsmæssige problemer efter indtagelsen af L-arginin. Alle 21 deltagere ønskede at fortsætte med at tage tilskuddet efter studiets afslutning.